難病　パーキンソン病患者とともに生きる。

Page Contents

①神経細胞	②シナプス
③神経細胞の種類	④グリア細胞
⑤細胞変性	⑥ 神経細胞小器官
⑦エンドソーム	⑧ミトコンドリア
⑨オートファジー	⑩ユビキチン、 　　プロテアソーム
⑪エンドサイト－シス	⑫エキソサイト－シス

＊核小体・小胞体・リボソーム・ゴジル体・リソソーム。

細胞小器官 (Organelle) は、 真核生物が持つ細胞小器官。核小体、小胞体、ゴルジ体、リソソーム、ミトコンドリア、ペルオキシソーム等の膜で囲まれた構造体。
小胞体、ゴルジ体、エンドソーム、リソソームは、小胞を介して細胞膜と連絡しあっている。
膜の内外で様々な物資の濃度をコントロールして、エネルギー生産（電子伝達系）、物質の貯蔵などを行っている。

　・核小体（cell nucleus)には、遺伝情報であるDNAのほか、
　　核タンパク質、RNA（リボ核酸）が含まれています。

　・リボソーム（Ribosome、タンパク質の製造工場）は、
　　細胞核のDNAより伝令RNA
　　（設計図、en:MessengerRNA）を読み取り、
　　転移RNA（en: Transfer RNA (TRNA)に結びついた
　　アミノ酸から所定のタンパク質に組み立てる。
　　（細胞膜を構成するタンパク質、分泌タンパク質を
　　　合成）

　・小胞体（endoplasmic reticulum）は、リボソームで
　　作られたタンパク質を立体構造（折りたたむ）に
　　関わっています。

　・粗面小胞体（そめんしょうほうたい:
　　rough-surfaced endoplasmic reticulum, rER）では、
　　リボソームが付着しており、ゴルジ体やリソソーム、
　　小胞体、細胞膜等を構成するタンパク質および、
　　分泌タンパク質を合成。

　・ゴジル体（Golgi body、タンパク質の最終検査工程）
　　は、リボソーム → 小胞体 → ゴジル体へ運ばれ、
　　分泌タンパク質や細胞外タンパク質の糖鎖修飾や、
　　小胞体（粗面小胞体）により生産された各種前駆体
　　タンパク質の化学的修飾（タンパク質を完成）を行い
　　タンパク質を分類し、分泌顆粒、リソソームあるいは
　　細胞膜にそれぞれ振り分ける働きをもつ。

　・エンドソームは、物質の選別、分解再利用の機能。
　　別項に記載。

　・ミトコンドリアに付いては別項に記載。

　・リソソーム (Lysosome) は、 体高分子の分解と再
　　利用。また、細胞内の分解装置としてだけでなく、
　　他にも様々な機能を有しています。リソソームの
　　エキソサイト―シス（細胞外への物質の放出）は、
　　損傷した細胞膜の修復、細胞外マトリックスの分解な
　　どに関与。リソソーム膜の透過性亢進（lysosomal
　　 membrane permeabilization）と細胞死との関連も
　　報告されています。また、
　　 リソソームは細胞内の栄養状態（アミノ酸など）を
　　感知する場としても重要で、さらに細胞内のアミノ酸
　　濃度を感知するセンサータンパク質の多くリソソーム
　　膜上に局在しています。細胞内のアミノ酸濃度が上昇
　　すると、細胞成長・代謝・タンパク質合成などの
　　様々な細胞機能を制御する重要なシグナル因子で、
　　その活性化はリソソーム膜上で起こります。
　　リソソームの内腔は種々の加水分解酵素を含み、細胞
　　内外成分の分解機能を担っています。
　　分解基質はエンドサイトーシス、マクロオートファジー
　　などの経路によってリソソームに輸送されます。
　　分解された物体のうち有用なものは、細胞質に吸収
　　されます。不用物はエキソサイトーシス(細胞外へ
　　放出）によって廃棄されるか、残余小体（residual body）
　　として細胞内に留まります。

　　一次リソソーム（primary lysosome、一次水解小体）：
　　分解基質を含まないリソソームを指し、内部が均一
　　な高電子密度顆粒。

　　二次リソソーム（secondary lysosome、二次水解
　　小体）：
　　エンドソーム、ファゴソーム、オートファゴソームと
　　融合し分解基質を含んだ一次リソソーム。
　　二次リソソームは、さらに基質の輸送経路に従って
　　ファゴリソソーム（phagolysosome、食込融解小体）
　　オートリソソーム（autolysosome、自家食融解小体）と
　　呼ばれています。
　　細胞内には様々なリソソームがあり、その大きさ・
　　形状は様々に異なっています。

　　リソソームが含有する加水分解酵素群は酸性条件
　　下で効率良く働く性質を持っており、リソソーム内部
　　の水素イオン指数はプロトンポンプの働きによって
　　水素イオン指数値pH5 前後と酸性に保たれています。
　　 （pH7が中性 ）このことによって、中性状態の他の
　　細胞内区画ではリソソームが含む加水分解酵素は
　　不活性となり、不必要な反応を防いでいます。

　　ライソソーム（リリソーム）に障害が起ると
　　ミトコンドリアの鉄代謝に影響を及ぼし、糖脂質を
　　分解する
　　ライソソーム酵素、グルコセレブロシターゼ(GBA)の
　　欠乏によるゴーシェ病発病。
　　ゴーシェ病は、肝臓や脾臓の肥大、血小板減少に
　　により貧血症、骨が大変もろくなり、パーキンソン
　　ニズム



タンパク質の合成・異常タンパク質の処理、品質管理
タンパク質はアミノ酸が結合され作られます。新たに作ろうとするタンパク質は、その設計図（RNA）により作られます。RNAは細胞核のDNAによりコピーされリボソームで作られます。その後タンパク質は小胞体で折り畳み（立体構造）されますが、異常タンパク質、未完成タンパク質が作られた時に正常のタンパク質に戻すために分子シャペロンが働き正常な折り畳みに戻すのですが、大量に異常、未完成タンパク質が出来た場合（細胞体内、小胞体内）には、異常タンパク質の凝集により細胞自体が死にます。
この現象をフォールディング病（アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、プリオン病等）です。この事を回避するために小胞体ストレス応答と言う機能があります。処理が行われる順番は、
　　① PERKにより異常タンパク質の合成停止、
　　② ATF6によりシャペロンRNAをリボソームに指示し
　　　て小胞体に正常な折り畳みが指令される。
　　③ IRE1とXBP1によるタンパク質の分解と再生により
　　　蛋白質の品質管理が行われています。

（転写因子:ATF6、XBP1は小胞体に存在して異常タンパク質が出来るとATF6が切り離され細胞核へ行き細胞　核がATF6を感知してシャペロンRNAをリボソームに指示して小胞体に正常な折り畳み指示が指令されます）

＊細胞内の膜物質輸送 。

エンドソーム (Endosome)は、エンドサイトーシスによって細胞内へと取り込まれた様々な物質の選別・分解・再利用など
を制御。エンドソームは形態的な特徴や機能的などの特徴をもとに、
　　　初期エンドソーム（early endosome）
　　　後期エンドソーム（late endosome）
　　　リサイクリングエンドソーム（recycling endosome）
に大別される。
エンドソームは膜輸送の中継地点として機能することで細胞内の物質輸送を司ることから、神経機能をはじめとする様々な生命現象において重要な役割を果たしている。



物質（TrkA）は分解経路へ、細胞膜で再利用される物質（β1-インテグリン、N-カドヘリン）はリサイクリング経路へと選別されていく。初期エンドソームにおいて分解経路へと選別された物質は、初期エンドソームに留まる。
そして初期エンドソームが後期エンドソームへと成熟すると、後期エンドソームがリソソームと融合し、内腔小胞ごと膜貫通型のタンパク質も分解される。
初期エンドソームにおいてリサイクリング経路へと選別された物質は、初期エンドソームから直接、あるいは核近傍のリサイクリングエンドソームへと輸送されたのち、細胞膜へと戻され再利用される。

＊エネルギーの産生、アポトーシス誘導に関与。

ミトコンドリア (mitochondria）は、真核生物の細胞小器官の一つ。二重の生体膜からなり、独自のDNA（mtDNA）を持ち、分裂、増殖する。ミトコンドリアは細胞の中で酸素（血液により運ばれた）により糖や脂肪を燃料する事により熱の産生（体温）、DNA損傷、ストレスによるアポトーシス誘導、調節、カルシウム貯蔵、細胞内のカルシウム濃度の調整に関与している。（ミトコンドリアDNA（mtDNA）はアデノシン三リン酸（ATP）以外のエネルギー産生に関与）mtDNAは、母系遺伝子で母親から受け継がれます。

ミトコンドリアの構造は、外膜と内膜の脂質膜に包まれており、内膜の内側はマトリックスと呼ばれ、内膜から平板状（クリステ）がある。外膜には、膜タンパク質（ポリン）があり、分子量5000以下の分子が透過できるようなチャネルを形成している。
内膜には、酸化的リン酸に関わる呼吸鎖複合体などの酵素群が規則的に配列している。また、マトリックスへのタンパク質輸送装置やミトコンドリアの分裂・融合に関わるタンパク質群などが存在。
マトリックスには、TCA回路（クレブス回路・クエン酸回路）やβ酸化などミトコンドリアの代謝機能に関わる酵素群、リボソーム、tRNA、転写因子や翻訳因子なども存在している。

ミトコンドリアの機能は、電子伝達系、リン酸化によるATPの産生（ADPのリン酸化）。細胞の活動に必要なエネルギーのほとんどは直接、間接的にミトコンドリアからATPの形で供給される。 その他の機能としては、ステロイドやヘムの合成などを含む様々な代謝、カルシウムや鉄の細胞内濃度の調節、細胞周期やアポトーシスの調節などにも大きく関わっている。



　　　　　　　　　ミトコンドリア模式図

＊蛋白質分解の一つ。

オートファジー (Autophagy)は、細胞が持っている、細胞内のタンパク質を分解するための仕組みの一つで、タンパク質分解には、ユビキチン・プロテアソーム系とオートファジーがあります。
細胞内での異常なタンパク質の蓄積を防いだり、過剰にタンパク質合成したときや栄養環境が悪化したときにタンパク質のリサイクルを行ったり、細胞質内に侵入した病原微生物を排除することで生体の恒常性維持に関与しています。このほか、個体発生の過程でのプログラム細胞死や、ハンチントン病などの疾患の発生、細胞のがん化抑制にも関与することが知られています。
オートファジーでは、一度に多くのタンパク質が分解されるので、バルク分解とも呼ばれています。
　オートファジーのメカニズムの違いから
　　(1)マクロオートファジー、
　　(2)ミクロオートファジー、
　　(3)シャペロン介在性オートファジーの3つに分けられ　ています。



　　　オートファジーによる蛋白質分解経路図

マクロオートファジー：
細胞がある種のストレス（アミノ酸飢餓の状態、異常タンパク質の蓄積や、細菌）に晒されると、細胞質中の一部で、過剰に作られたタンパク質や異常タンパク質と共にリン脂質が集まり、オートファゴソーム(Autophagosome、またはオートファジー小胞 Autophagic vesicle)と呼ばれる細胞内構造（膜に取り込む）の形成がはじまる。
オートファゴソームと細胞内のリソソームが膜融合を起こし、こうしてリソソームと融合したものをオートリソソームと呼び、オートリソソームの内部で、オートファゴソームに由来する分解すべきタンパク質と、リソソームに由来するさまざまなタンパク分解酵素が反応し、この結果、オートファゴソームに取り込まれていたタンパク質はアミノ酸やペプチドに分解される。

ミクロオートファジー：
異常タンパク質を直接、液胞やリソソームに取り込み、その内部で分解する機構。

シャペロン介在性オートファジー：
シャペロンが異常タンパク質に結合することによって、液胞やリソソームへの取り込みを行い、その内部で分解する機構。

＊蛋白質分解の一つ。

ユビキチン (Ubiquitin)は、アミノ酸からなるタンパク質で、他のタンパク質の修飾に用いられ、異常なタンパク質を細胞から分解、除去、DNA修復、翻訳調節、シグナル伝達などさまざまな生命現象に関わる重要な役割を持っています。
ユビキチンにより標識されたタンパク質をプロテアソームで分解をユビキチン・プロテアソーム システムと呼ばれています。

プロテアソーム (proteasome)は、タンパク質の分解を行う巨大な酵素複合体です。
細胞周期制御、免疫応答、シグナル伝達といった細胞中の様々な働きに関わる機構です。

ユビキチン・プロテアソーム システムの流れは、
　① 標的タンパク質がユビキチンにより標識される。
　② 標識されたタンパク質に結合。
　③ 標識されたタンパク質からユビキチンを切り離す。
　　　切り離されたユビキチンは再利用されます。
　④ 標識されたタンパク質の立体構造を解き（アンフォール
　　　ディング）プロテアソーム内に送り込まれます。　
　⑤ プロテアーゼ活性により標識されたタンパク質は分解
　　　されます。



　　　　ユビキチンによる蛋白質分解経路図

＊物質の取り込み。

エンドサイトーシス（Endocytosis)とは、細胞が物質を内部に取り込む作用です。取り込まれる物質が個体の場合には食作用と呼ばれ、液体の場合は飲作用と区分されています。細胞外病原体、異物、アポトーシス細胞などをファゴソーム（細胞内で物質の分解を行うための小器官）phaosomeに取り込み、初期エンドソーム、後期エンドソームを経由してリソソームへ輸送されます。
ファゴサイトーシス(phagocytosis)　：物質が個体の取り込みの食作用の事。
ピノサイト―シス（pinocytosis）：物質が液体の取り込みの飲作用の事。

　　

＊ 物質の放出 。

エキソサイト－シス（Exocytosis）とは、細胞膜を融合させ、小胞内に蓄えられた物質を細胞内から細胞外に放出することを言います。例えると中枢神経系などで神経伝達物質の放出や、多くの内分泌細胞からのホルモンの分泌は開口放出によりおこなわれる。