難病　パーキンソン病患者とともに生きる。

大阪市立大学 医学研究科　脳神経学　准教授　富山 貴美らのグループは、抗結核薬であるリファンピシンに認知症を予防する広い作用があることを世界で初めて突き止め、2016年3月29日(火)に英国の神経学雑誌Brain に研究発表。

結核薬のリファンピシンをアルツハイマー病や前頭側頭型認知症のモデルマウスに１カ月間経口投与すると、
脳のオリゴマーが減少し、シナプスが回復して、記憶障害が改善されました。
アルツハイマー型認知症、前頭側頭型認知症、レヴィ小体型認知症の原因タンパク質とされるアミロイドβ、
タウ、α-シヌクレインであることがわかっています。これらのタンパク質が脳内でオリゴマーを形成し、神経
細胞の機能を障害することで病気が発症すると考えられています。
結核やハンセン病などの治療に使われてきた抗生物質リファンピシンに、アミロイドβ、タウ、α-シヌクレインのオリゴマー形成を抑える作用があることを発見。

用語解説
オリゴマ―：化合物で分子量が1,000以下程度の物質。

アミロイドβ：蛋白質で老人班の主要構成物質。
　　　　　　　アルツハイマー型認知症の原因物質の1っ
　　　　　　　とされている。

　　　タウ：蛋白質で中枢神経細胞に存在する微小管
　　　　　　結合蛋白質の一つ。アルツハイマー型認知症
　　　　　　の患者の脳には、老人斑とともに、異常に
　　　　　　リン酸化されたタウ蛋白質の沈着物
　　　　　　（神経原線維変化）が見られる。

α-シヌクレイン：SNCA 遺伝子によって作られた蛋白質
　　　　　　　　　　（アミノ酸140残基により）

東京医学総合研究所　パーキンソン病プロジェクトの橋本款 研究員、関山一成 研究員らが米国科学誌「Annals of Clinical and Translational Neurology」に2014年7月　研究発表。

糖尿病薬に使われているアディポネクチンがシヌクレイノバーチの病態に関与している可能性があると示唆。
シヌクレイノパチーに対するアディポネクチンの効果をシヌクレイノパチーモデルで確かめました。α‐シヌクレインを発現させた培養細胞（B103神経芽細胞）において、アディポネクチンは代謝制御において重要な役割を担っているAMPキナーゼを活性化させることで、α-シヌクレインの凝集を抑制しました。また、様々な神経毒性に対しアディポネクチンが神経保護的に作用することがわかった。さらに、α-シヌクレインを発現したトランスジェニックマウス（αSTg）に対して、アディポネクチンを長期間鼻粘膜投与することにより、α-シヌクレインを発現したマウスの神経病理や運動機能試験の成績が有意に改善する事を観察。

用語解説
アディポネクチン：脂肪細胞から分泌される分泌蛋白。
　　　　　　　　作用は、インスリン受容体を介さない糖
　　　　　　　　取り込み促進作用、脂肪酸の燃焼、細胞
　　　　　　　　内の脂肪酸を減少してインスリン受容体
　　　　　　　　の感受性を上げる作用肝臓のAMPキナーゼ
　　　　　　　　を活性化させることによるインスリン
　　　　　　　　感受性の亢進、動脈硬化抑制、抗炎症、
　　　　　　　　心筋肥大抑制。

シヌクレイノパチー：リン酸化したα-シヌクレインが脳内
　　　　　　　　に蓄積する疾患で、パーキンソン病、
　　　　　　　　レヴィ小体認知症、多系統萎縮症などの
　　　　　　　　神経変性疾患。

α-シヌクレイン：SNCA 遺伝子によって作られた蛋白質
　　　　　　　　（アミノ酸140残基により）

AMPキナーゼ：AMP活性化プロテインキナーゼ
　　　　　　（AMP-activated protein kinase）の略で、
　　　　　　アデノシン-1-リン酸（Adenosine
　　　　　　MonophosPhate）のこと。細胞内で糖や脂肪
　　　　　　を燃やすとできる物質です。
　　　　　　AMPキナーゼは筋肉を動かすことで活性化
　　　　　　され、筋肉に蓄積されている糖や脂肪を
　　　　　　燃焼。AMPキナーゼが含まれている食品、
　　　　　　トマトの皮に含まれるナリンゲニンカルコン、
　　　　　　ブドウ種子に含まれるプロシアニジン、
　　　　　　カカオ豆に含まれるプロシアニジン、お茶など
　　　　　　に含まれるカテキン、ブルベリーなどに含ま
　　　　　　れアントシアニン。


　　　　

ドラッグ・リポジショニングをご存じだろうか？？。
既存の治療薬を見直し別の疾患に有効な薬効を再発見して治療薬として活用すること。
既に安全性や薬物動態の試験が済んでいるから、いくつかの試験をスキップできる。
近年、関連論文数が飛躍的に増えてきている。（2009年9本、2010年15本、2011年27本）
事例としては、てんかん治療薬（ゾニサミド）がパーキンソン病の症状に効果が確認され承認された。
今までは偶然発見されることが多かったが、最近では、遺伝子の発現量に着目され対象疾患を絞り込むようになり拍車がかかっている。しかし、目的とした効能以外での副作用の可能性も捨てきれない。

遺伝子と創薬の関係
体の細胞の中には約２万数千の遺伝子があり病気になると遺伝子の発現が増減します。
この発現量の違いが病気の本質で、遺伝子の異常な発現を元に戻すのが薬と理解することができます。
（病気になると遺伝子の発現が極端に増えたり減ったりする）
遺伝子の発現に着目して発現量を次世代シークエンサーで測定して正常な細胞とガン細胞ではどこが異なるかが判ってきます。このデーターをスーパーコンピュターで解析を行いどの遺伝子が健常者と発現量が異なるかを見ることにより原因遺伝子の特定して原因遺伝子に働く薬（化合物）を発見する。

遺伝子発現のデーターベース ”コネクティビティマップ(ConnectivityMAP)”　により発現を抑制する候補の化合物
が判り臨床試験を経て治療薬となる。


用語解説
　・コネクティビティマップ：
　　1309種類の化合物（薬の元）がどの遺伝子の発現に
　　関わっているかを公開したサイトでハーバード大学
　　などが運営。

　　　　

　　　　

パーキンソン病（PD)を発症して当初は薬の効果が長時間ありますが、服薬後約4～7年目には効果を十分に感じる事が少なく成ってきます。この症状をWearing-off（日内変動）と呼ばれています。
Wearing-offが起る原因は、脳内の黒質から線条体へのドーパミンを作る神経細胞の減少と考えられており、神経細胞の絶対数が減少する事によりドーパミンの保持能力が減少する事により起こるとされています。
不足したドーパミンを補充するためにL-Dopa（レボドバ）を服薬するのですが、服薬後胃で消化され小腸で吸収、肝臓、静脈、動脈を通り脳の神経細胞に送られますが効果が現れるまでに時間差が出てきます。また、供給されるドーパミン量が多すぎても少なすぎてもOFF状態となるDiphasic-Dyskinesia （デファシック-ジスキネジア）が出現します。

Therapeutic-window（ゼラピエック-ウインドウ）とは、治療のためのON維持に役立つ領域の事の意味で使われています。現在の医学ではTherapeutic-windowの領域を広げる事は出来ません。PDの進行と共に領域が狭くなって行きます。今後の研究、治療薬が望まれます。

はじめに
薬の服薬は薬の種類により、食前・食後・食間等がありますが、2時間置きの頻回投与になると食事を取る時間が大切に感じる事が多い。
PD薬を服用して4年目頃より日内変動（wearing-off)に悩まされる。1回の服薬量が多いと安静時振戦が出現しON（体を動かす事）、服薬量が少ないとOFF(体を動かす事が出来ない）となる。また、服薬タイミングにより薬の効果が現れるまで時間に差が発生する。

懸濁液・経口剤による効果出現時期の違い

服 薬 方 法	服薬 時間	効果が現れONとなった時間と回数
		0分	15分 後	30分 後	45分 後	60分 後	75分 以後
懸 濁 液	08 時	-	-	4	2	-	-
	11 時	-	-	2	2	2	-
	14 時	-	1	5	-	-	-
	17 時	2	3	1	-	-	-
	20 時	-	-	3	1	-	2
	計	2	4	15	5	2	2
経 口 剤	08 時	-	-	2	2	1	1
	11 時	1	-	2	2	1	-
	14 時	-	-	-	3	1	2
	17 時	3	3	-	-	-	-
	20 時	-	-	-	-	3	3
	計	4	3	4	7	6	6
＊服薬1回量 　ネオドバストン100mg, コムタン100mg, 　ベルマックス125μg。（20時、コムタン50mg） ＊実施期間： 　2013年05月14日-19日6日間、計30回。（懸濁液） ＊実施期間： 　2013年05月20日-25日6日間、計30回。（経口剤） ＊食事：09時、12時、17時。(ONと成ってから）

何故？、効果出現時間の差異が起るか？？
PD薬は服薬して小腸から吸収され ⇒ 肝臓 ⇒ 血液で脳に運ばれ神経細胞でドーパミンを生成して軸索終末からシナプス間に放出 ⇒ 樹状突起でドーパミンを受け次の神経細胞に伝達します。この過程でどこかで遅延が起っていると考えられますが、懸濁液と経口剤で効果の差異が発生する事を見ると薬の成分が胃 ⇒ 小腸へ運ばれる時間に遅延が有ると考えられます。また、知っておきたいことは、薬の血液中濃度が一定以上にならないと効果を発揮されないことです。飲む量を増やすと血中濃度が必要以上に高くなり、薬が効きすぎて副作用を引き起こすおそれがあります。逆に飲む量や回数を減らすと、血中濃度が低くなりすぎて薬の効果が現れません。大切な事は、一定の血液濃度を保つことで薬の効果が得られるので、自分の体の血中濃度半減期を知る事が大切です。

下記にデュオドーパ(Duodopa)治験者の体験を記します。
「Duodopaの治験参加者です。現実にお腹に穴を空けてチューブからゲル状の抗パ薬を直接腸に送っています。確かにポンプは意外と重いし、カートリッジは冷やして保管せねばなりません。チューブの通る穴も時々反乱をおこします。ただ、日中は薬のことを考えなくて済むとか、日内変動が劇的に減るとか、ほぼベストオンでいられるとか。確かに病気が治る訳でも症状が後退するわけでもありませんが、脊柱管のの影響さえなければ歩行は相当楽になります。今、治験に参加して1年を経過したころです。
1日分。16時間しか使えない決まり。朝起きたらこれをポンプに装着して、自分の身体のチューブの先端部分とジョイントして、ポンプのスイッチをいれます。朝は体が動くようになるように、多めの量が投与されるようにプログラムされています。自分の朝の投与にかかる時間は約8分間、それが体に回って、立って歩けるようになるまで約10分から15分、日によって違います。ニュープロパッチ９mgも貼っていますが、これだけでは体のバランスが取れず、ほとんど歩けません。だから「デュオドーパ」が回るのをひたすら待ちます。
この起動にかかる時間はその日の睡眠時間が大きく関わるような気がします。」

薬の吸収を考え、また、L-Dopaの血中濃度の維持が大切と
理解。

薬物療法での重要な事
PD病と成り初期は薬の効果の持続時間が長く1日2～3回で快適に過ごす事が可能ですが、日内変動(wearing-off)症状が出現する4～7年以後には薬の調整（服薬タイミング・服薬量）がONを継続させる事が大変重要になってきます。
服薬時間が15分遅れただけでNo-on（次の服薬後までONにならない）、Delayed-on（服薬後ONになるまで時間がかかる）、onでも調子が悪いとの可能性があります。また、食事の時間が不規則、食事の量が多い、消化に悪い食事を取る、急激な運動をする、大量の汗をかく事により薬の効果が期待できない事があります。
まず、体調・胃腸管理、薬の血中濃度を一定に保つ事が大切です。

　・規則正しい生活リズムを心がける。
　・服薬時間の順守。
　・水分補給に気を付ける。
　・軽い運動を心がける（約20分間位の散歩をする）。　
　・人と会話するように心がける。
　・食事は胃に負担のかからない食物をとり良く噛む。　
　・暴飲暴食はしない。
　・症状日誌を付ける。
　　（PD薬の効果継続時間、服薬して効果が現れる時間
　　　、出現症状、出現時間の把握）。
　・主治医と体調の変化等、「症状日誌」内容を話し合い
　対症する。