難病　パーキンソン病患者とともに生きる。

運動症状( 錐体外路症状 ）大脳基底核、神経伝達物質の異常
　によりの出現。

手足のふるえ（振戦）、手足のこわばり（筋固縮）、動作が緩慢（寡動、無動）、すくみ足（一歩が出ない）、転びやすくなる（姿勢反射障害）。片側の症状から始まり、両側の
部分へ進行する特徴があります。
具体的には、じっとしている時に片側の手や足がふるえる
安静時振戦、表情が乏しく抑揚の無い小声になる、関節が
硬く引っ掛かりを持つ（歯車様固縮）、姿勢は前屈みになり、立ち姿も少し前屈みで歩き方が小刻みである歩く際に
手を振らない、歩き始めや途中ですくむと次の一歩がなかなか出ない、歩き始めると止まらない、身体がどちらかに傾く症状。

非運動症状（ 統合失調症障害 ) 大脳辺縁系の神経伝達物質
　異常によりの出現。

・自律神経症状：便秘や立ちくらみ（起立性低血圧）、
　　　　　　　　よだれが多くなる（流涎）、
　　　　　　　　顔が脂ぎってくる、
　　　 　　　　　トイレが近くなる、汗が多くなる、
　　　　　　　　手足のむくみ、などが挙げられます。
　また、身体の痛みが起こる事もあります。 　

自律神経の中枢は視床下部で、交感神経、副交感神経のバランスが崩れた場合に起る症状。
視床下部、大脳辺縁系、大脳皮質のいずれかに強い
ストレスが加わると、自律神経のバランス（交感神経・副交
感神経）を崩す可能性が出てくる事が知られています。

・精神症状：睡眠障害、気持ちがふさぎこむ抑うつ、
　　　　　　気持ちの落ち込み、意欲、自発性の低下、
　　　　　　夜間の不眠、 認知機能障害（記憶力や注意力
　　　　　　の低下、物事を考えるとまとまらない）
　　　　　　の症状。

ドーパミンは中脳 黒質から主とし被殻に投射する運動系のみならず、中脳の腹側被蓋野から側座核や前頭葉に投射する
精神系でも神経伝達物質として放出されている。病状の進行とともに精神系のドーパミンが減少すると意欲の低下が目立つようになります。　また、
Lewy小体（レヴィしょうたい）が
前脳基底部（basal forebrain）や
大脳皮質に広がると、意識レベルの変動を伴う認知機能障害や幻視が出現し、Lewy小体型認知症（DLB：dementia with Lewy bodies）あるいは認知症を伴うパーキンソン病（PDD：Parkinson disease dementia）と呼ばれる状態になります。 案外記憶力は良いのだが、思考が遅くなり、自ら考えようとせず他人に依存的となる事が多い。

幻覚に対する周囲の対応が適切でないと妄想に発展して生活が混乱し、運動症状以上に日常生活を阻害することがあります。幻覚や妄想はLewy小体が広範に出現した場合のみならず、パーキンソン病の治療薬によって誘発されることもありますので注意が必要です。

一般的にドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリンの増加により幻覚や妄想を誘発。あるいはアセチルコリンの減少は記憶の減衰を誘発。

病因：孤発性・家族性パーキンソン病で障害される中脳
　　　黒質のドーパミン細胞内には、レヴィ小体
　　　（Lewy小体）と呼ばれる細胞内封入体が蓄積します。
　　　その主たる構成要素であるα-シヌクレイン
　　　（140アミノ酸からなるタンパク質）で、細胞内の
　　　神経伝達物質輸送に関係しています。
　　　α－シヌクレインの構造が変化（リン酸化）して細胞
　　　膜を障害する事、ミトコンドリアに変化が起こる事、
　　　小胞体の機能障害を起こす事。細胞内の
　　　ユビキチン・プロテオソーム系を障害して不要な
　　　タンパク質の分解を阻止する事など、パーキンソン
　　　病の病因としていくつかの仮説が提唱されています
　　　。また、遺伝子異常により異常蛋白質が作られ事や
　　　環境因子が影響することも明らかとなっています。

2003年 臨床病理的研究で発表された、Braak（ドイツの病理学者）のBraak仮説では、抗α－シヌクレイン抗体を用いて高齢者の中枢神経系におけるLewy小体の分布を詳細に検討し、Lewy小体は、まず嗅球に出現、迷走神経背側核（延髄）、
視床と、その後、下部脳幹（橋）、中脳 黒質、扁桃体へ上行進展して運動症状を発現させる。
さらに前脳基底部（basal forebrain）、側頭葉皮質、大脳
新皮質へと上行拡大して、精神症状など様々な非運動症状
に関係すると考えられている。また、Zaccai博士の報告に
よると扁桃体に優位にLewy小体が分布しているとの報告も
ある。


Braak仮説：
嗅粘膜と腸管の上皮から病原体（neurotropic pathgen）が侵入して、Lewy小体を形成してパーキンソン病を起こす。病原体の侵入経路は、
　1）嗅粘膜 → 前嗅神経核 → 中枢神経系へ。
　2）腸管粘膜 → 粘膜下神経叢 → 副交感神経節前線維 →
　　 迷走神経背側運動核へ。

パーキンソン病は、Lewy小体の出現に関連した神経変性疾患で、変性する神経細胞の部位は、
　・パーキンソン病：黒質、青斑核、迷走神経背側核、
　　マイネルト基底核。
　・Lewy小体認知症：大脳新皮質、辺縁系、扁桃核。
　・自律神経症： 末梢自律神経系。

現因：黒質の神経細胞の変性が起っている事によって
　　　ドーパミンが十分な量が作られなくなると神経同士
　　　の連絡に不具合を生じる事でパーキンソン症状を
　　　起こすと考えられています。（運動障害）なぜ細胞
　　　が変性するかは解明されていませんが、遺伝子に
　　　よる蛋白質異常、ミトコンドリアによる機能不全、
　　　酸化ストレス（活性酸素）、神経細胞の蛋白質分解
　　　異常により神経変性すると言う研究発表もありますが
　　　原因不明です。

パーキンソン病患者の黒質細胞では、好酸性したLewy小体（蛋白質の固まり）を確認されており、異常蛋白質の細胞内蓄積を認める事から、Lewy小体を構成するアルファーシヌクレイン(α-synuclein)の過剰蓄積を認め、不要蛋白質の分解機能（ユビキチン・プロテアソーム）のUCH-L1（Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1）と呼ばれる加水分解酵素の低下による
細胞内分解機構の障害が、ドーパミン産生細胞脱落の原因として指摘されています。
アルファーシヌクレインの蓄積は、パーキンソン病をはじめとする神経変性疾患（シヌクレインパーチ）の原因とされドーパミン量が20%を下回ると発病すると考えられており、
別の神経細胞とのバランスが崩れる事も症状の理由とされています。
また、マイネルト基底核によるアセチルコリン産生減少により記憶の減衰（記憶障害）にも影響するとの指摘もあります

病理的所見では、神経細胞の脱落と伴に、神経細胞の中にα-シヌクレインの凝集（レヴィ小体）が形成される。中脳 黒質のほかに、動眼神経核、青斑核、迷走神経背側核などの脳幹の諸核に広汎に形成される。
大脳では、マイネルト基底核、視床下部、扁桃核の神経細胞内にも形成されやすい。
末梢神経系では、交感神経節、副交感神経節、腸管の神経叢副腎にもレヴィ小体の出現が見られる。
細胞内だけでなく神経突起内にも形成、細胞外にも放出されるレヴィ小体が存在する。

パーキンソン病患者の黒質では、グルタチオン（アミノ酸からなるトリペプチド）・フェリチン（鉄分を貯蔵する蛋白質）が減少。また、黒質 → 線条体の神経細胞で、ミトコンドリア複合体の活動が減少しているとの報告もありますが、
本質的に不明なままです。現在のところ、PDの神経変性過程には、細胞自律的機序と非細胞的機序の両者が複合的に関与すると考えられています。
細胞自律的機序としては、ミトコンドリアの生体エネルギー産生の変化、カルシウムのホメオスタシスの調節異常、ミトコンドリア代謝回転異常などが提唱されています。
非細胞的自立機序としては、ミスフォールド蛋白質の
プリオン様挙動や神経炎症が挙げられ提唱されています。
パーキンソン病における細胞死は病原性イベントの多因子が段階的（カスケード）により引き起こされていると示唆されています。

パーキンソニズムとジストニアを中心とした神経症状の原因遺伝子は、ATP13A2とPLA2G6が関与。

ATP13A2蛋白質は、リソソーム内のpHの維持を行い、
　脂質代謝において脂質のリサイクルに関与している。
　リソソームは細胞内の小器官、なかでもミトコンドリア
　に鉄を供給する役割をもっており、リソソームに　障害
　があるとミトコンドリアの鉄代謝に影響を及ぼすと考え
　られる。
　他にも糖脂質を分解するライソゾーム酵素、グルコセ　
　レブロシターゼ（GBA）の欠乏によるゴ－シェ病
　(Gaucher)を発病し、パーキンソニズムを合併しやすく
　鉄の沈着もみられている。

PLA2G6蛋白質は、ミトコンドリア内膜のリン脂質
　（phospholipid）代謝に関与し、脂質二重膜の維持を行って
　いると考えられている。

GBA（遺伝子）の変異をともなうPD剖検脳のレヴィ小体においてGBAの免疫原性が報告され、変異型GBAは凝集能が高く
、このことが原因でα-シヌクレインの凝集を促進し、神経変性を促進するという可能性が考えられている。
近年ゲノム解析により、GBAの遺伝子変異が弧発性シヌクレイノパチーの危険因子として作用することが確定された。GBAがアミノ酸変異により構造変化を起こして凝集しやすくなる結果、α-シヌクレインの凝集を誘発しレヴィ小体に至り神経変性に成ると考えられている。

神経細胞の変性、脱落、死を抑える成分としてビタミンE・C・βカロチンが有効と言われています。



病態：パ－キンソン病は、黒質 緻密質のド－パミン分泌細胞
　　　の変性が主な原因です。 黒質 → 線条体の変性、脱落
　　　が 起こり脳内のド－パミン量（DA）低下が起こる。 　　　また、前脳基底部のアセチルコリン産生量（Ach）も
　　　低下する。
　　　（ドーパミンが減少する事で、アセチルコリン産生
　　　　するコリナージック細胞の活動異常）

 　　　 ドーパミンを分泌する黒質は、運動神経系に重要
　　　　な延髄、脊髄につながる大脳基底核にあります。
　　　　アセチルコリンを産生する前脳基底部は、記憶に
　　　　重要な大脳皮質、海馬に繋がり放出しています。

　　　　 大脳基底核の運動制御機構に基づいて、パーキ
　　　　ンソン病の病態を説明すると、パーキンソン病とは
　　　　、黒質 緻密部 のドーパミン細胞が変性・脱落する
　　　　ことによって線条体のドーパミンが枯渇し、無動、
　　　　固縮、振戦を主とする 運動障害が発症する疾患
　　　　です。その際、
　　　　D1受容体を介する線条体の直接路細胞への
　　　　興奮性入力が消失することにより、これらの細胞
　　　　の活動性が減弱し、その結果、淡蒼球 内節の
　　　　神経活動は亢進します。　　他方、
　　　　D2受容体を介する線条体の間接路細胞への抑制
　　　　性入力が消失することにより、これらの細胞の
　　　　活動性が亢進し、その結果、淡蒼球 外節の神経
　　　　活動の減弱と、それに続く視床下核の神経活動の
　　　　亢進が起こり、淡蒼球 内節の神経活動は亢進し
　　　　ます。

　　　　この様に、パーキンソン病における線条体での
　　　　ドーパミンの枯渇は、直接路と間接路のいずれに
　　　　おいても、淡蒼球 内節（黒質 網様部でも同様）の
　　　　神経活動を上昇させる方向に作用し、最終的に
　　　　視床および大脳皮質の活動性を抑制することに
　　　　なります。（神経伝達物質ループ、バランス異常
　　　　項目を参照）。つまり、
パーキンソン病では、淡蒼球 内節や黒質 網様部における神経活動の亢進によって、視床および大脳皮質に対する脱抑制が不十分になるため、運動を円滑に発現できなくなり、無動症状を呈すると解釈できます。

　　前脳基底部の機構に基づきパーキンソン病の記憶の
　　減衰、認知機能の障害を説明すると、アセチルコリン
　　起始核である前脳基底部の 中隔核 → 視床・帯状回
　　→ 海馬。マイネルト基底核 → 大脳皮質で。アセチル
　　コリンが減少する事で、認知機能・記憶障害が
　　発症。

　　また、パーキンソン病患者では、腸管におけるアウエ
　　ルバッハ神経叢の変性も初期から認められている。

アウエルバッハ神経叢とは：
　腸管神経の一部、消化管の縦走筋層と輪走筋層との間に
　位置し、このふたつの筋層に運動刺激を粘膜に分泌刺激。
　アウエルバッハ神経叢は交感神経線維と副交感神経線維
　の両方を有する。
　この神経叢は延髄の迷走神経三角から伸びており、この
　神経叢は食道、胃、小腸と大腸の筋肉内にみられる。

大脳基底核は小脳とともに、随意運動の発現と制御に重要な役割を担う高次中枢として知られています。
大脳基底核は大別すると、線条体、淡蒼球、黒質、視床下核
の4つの神経核から成り、さらに、線条体（せんじょうたい）は尾状核（びじょうかく）と被穀（ひかく）に、淡蒼球（たんそうきゅう）は外節と内節、黒質は緻密部（ちみつぶ）と網様部（もうようぶ）に分類されます。

大脳基底核には、大脳皮質の広い領域から、運動に直接関与した情報だけでなく、感覚や情動、あるいは認知機能に関する情報など、運動発現に影響を与えるさまざまな情報が入力されます。
これらの情報は大脳基底核で統合・処理されたのち、運動内容を決定する信号として、最終的には前頭葉の運動野から脊髄に出力されますが、その際、大脳基底核は、大脳皮質、特に運動野や前頭前野が分布する前頭葉との間でループ回路が形成されています。
つまり、前頭葉から出力された運動情報や認知情報は、大脳基底核を巡り、その大部分が視床（ししょう）を介して再び前頭葉に戻るようなループ回路の中を伝達されるわけです。

直接路と間接路
神経回路には、入力部である線条体と出力部である淡蒼球内節や黒質網様部の間を直接つなぐ「直接路」と、介在部である淡蒼球外節と視床下核を経由して両者を間接的につなぐ「間接路」の2つが存在すると考えられています。

直接路と間接路を形成する線条体の細胞はGABA（用語集参照）を有する抑制性であり、大脳基底核の修復部である黒質緻密部からドーパミン入力を受け、それぞれ興奮もしくは抑制の相反する神経活動を示します。
つまり、
直接路を形成する細胞にはD1受容体を介してドーパミン入力が興奮性に作用するに対して、
間接路を形成する細胞にはD2受容体を介してドーパミン入力が抑制性に作用します。



また、淡蒼球内節と黒質-網様部もGABAを有する抑制性の細胞で構成されており、常に活発に活動しているため、そのターゲットである視床の神経活動を持続的に抑制しています。
前頭葉からの入力により線条体の細胞が興奮すると、直接路を介して淡蒼球内節や黒質網様部の神経活動が抑制され、一時的に視床に対する抑制が取り除かれる「脱抑制」と言う現象が起こります。これにより視床および前頭葉の活動が亢進（こうしん）し、結果的に必要な運動が惹起（じゃっき）されると考えられます。
他方、間接路については、淡蒼球外節から視床下核への神経連絡がGABAによる抑制性で、視床下核から淡蒼球内節や黒質網様部への神経連絡がグルタミン酸による興奮性であるため、視床および前頭葉にたいして直接路とは逆の効果をもたらすと事に成ります。視床下核から淡蒼球への連絡と線条体から淡蒼球への連絡を細胞レベルで比較すると、前者が淡蒼球の比較的広い領域をカバーするのに対し、後者は狭い領域に限局する事が知られています。直接路が狭い領域への脱抑制効果をおして特定の運動発現に寄与するのに対し、間接路は、その周辺領域への抑制効果により、それ以外の不必要な運動の抑止に貢献していると考えられています。

PD・認知症の検査種類
医師の問診の結果により検査が行われますが、近年PD検査が進歩しました。検査の種類を紹介します。

　・PD除外検査
　　血液検査、尿検査、MRI、CTスキャーン、内分泌検査
　　で異常が無い事を確認。
　　（癌、脳腫瘍、糖尿病、他の疾患が無い事を確認）

　・UPDRSスケール
　　パーキンソン病を総合的に評価する基準として、世界
　　中の研究者や医師に広く良く用いられています。
　　ヤール重症度分類に比べてはるかに細かく評価する
　　ことができます。

　・MIBG心筋シンチグラフィー検査
　　MIBGの集積が心筋に高度に低下している場合、心臓
　　の交感神経機能の低下が疑われ、PD、レヴィ小体
　　認知症の所見となる。

　・画像スペクト検査
　　(SPECT：single photon emission CT）
　　CTでは表わせなかった脳の血流量や代謝機能の情報が
　　得られる。

　・DAT-scan検査
　　脳部位の線条体 → 黒質のドーパミントランスポータ
　　（DAT）の密度が低下していかどうかが分かる。
　　（PD、レヴィ小体認知症では、DATの密度が低下して
　　いる）認知機能疾患の検査。
　　パーキンソン病患者にL-dopaを150mg、300mg、
　　600mg/日に分け1年間の観察期間後、臨床症状と、
　　脳機能画像を比較検討結果では600mg/日のみで、
　　線条体における有意なI-β CIT剤結合の低下が示唆。

　・PET検査（陽電子放射断層撮影）
　　SPECTよりもなおいっそう代謝などの様子を正確に
　　把握でき、脳の内部のブドウ糖やアミノ酸の代謝、
　　酸素の消費量の変化を調べて、脳機能の障害部位を
　　診ることができます。
　　また、脳疾患の病態解明や微小な腫瘍の発見には
　　現在最も有効とされています。さらに、神経伝達物質
　　とその受容体（レセプター）を測定することで、精神病
　　の病態の解明にも役立つ。
　　（日本においては2015年3月現在、保険適応外）


記憶障害検査
　・長谷川式認知症スケール（HDS-R）：PDの場合、
　　比較的高い点数をしめす。
　・ウェクスラー式知能検査：詳細な検査を行うと認知
　　機能障害が明らかになる。